Suhu tubuh diregulasi oleh suatu inti dalam hipotalamus anterior yang berfungsi sebagai termostat yang mengendalikan keseimbangan antara produksi dan kehilangan panas. Demam berkembang bila termostat digeser ke set yang lebih tinggi. Untuk tubuh mencapai suatu suhu lebih tinggi kehilangan panas melalui kulit dikurangi dengan vasokonstriksi, sehingga dalam waktu singkat, sewaktu suhu meningkat, kulit secara paradoks menjadi dingin. Saat pergeseran ini, secara klinis terlihat sebagai gemetar, yang artinya suhu lingkungan mendadak diterjemahkan sebagai dingin.
IL-1, IL-6 dan TNF adalah mediator-mediator penting dari reaksi ini. Sitokin-sitokin ini dihasilkan oleh leukosit dan jenis sel lain dalam respon terhadap organisme infeksi atau reaksi-reaksi imunologis dan toksik, yang dilepaskan dalam sirkulasi. IL-1 dan IL-6 mempunyai efek yang sama dalam menghasilkan reaksi fase akut, keduanya menghasilkan demam melalui interaksi dengan reseptor-reseptor vaskuler dalam pusat termoregulator dari hipotalamus dengan aksi langsung dari sitokin atau lebih cenderung melalui induksi produksi prostaglandin lokal (PGE), informasi ini kemudian ditransmisi dari hipotalamus anterior ke posterior ke pusat vasomotor, menyebabkan stimulasi saraf simpatis, vasokonstriksi pembuluh-pembuluh kulit, mengurangi perspirasi dan timbul panas demam. Pirogen endogen yang diketahui mencakup TNF, IL-1 dan IL-6. Mereka dilepaskan oleh monosit/makrofag dan sel-sel inang yang lain dalam respons terhadap mikroba dan stimulasi pirogen lain. Aspirin melawan demam dangan melalui inhibisi siklooksigenasi dalam hipotalamus. TNF juga menstimulasi pusat hipotalamus secara langsung.
